Первый храм, построенный в Воронеже, был освящен в честь Благовещения Пресвятой Богородицы. В 1682 году при первом епископе Воронежском святителе Митрофане Благовещенский храм стал кафедральным собором. На подворье кафедрального собора располагалась с 1682 года резиденция правящих архиереев, а с 1745 до 1822 года и учрежденная епископом Феофилактом Воронежская духовная семинария.

После кончины в 1703 году святителя Митрофана его честные останки были погребены в кафедральном соборе. Во время реконструкции храма святые мощи первого воронежского архипастыря были обретены, годом позже, в 1832 году, епископ Митрофан был прославлен в лике святых Русской Православной Церкви. Инициатором канонизации святителя Митрофана стал святитель Антоний (Смирницкий), архиепископ Воронежский и Задонский. В 1834 году он предложил учредить при Благовещенском соборе Благовещенский Митрофанов монастырь, с сохранением в нем места пребывания правящего архиерея Воронежской епархии. Торжественное открытие монастыря состоялось 1 сентября 1836 года. Кафедральным собором стал Свято-Троицкий, а Благовещенский остался важнейшим центром духовной жизни города и епархии.

В 1919 году монастырь был закрыт, в 1922 году Благовещенский собор стал обновленческим. В 1929 году собор был закрыт, мощи святителя Митрофана были переданы в Воронежский краеведческий музей. Во время Великой Отечественной войны храм был практически полностью уничтожен. Окончательно его снесли в 50-е годы XX века. Сейчас на месте собора и монастыря находится главный корпус Воронежского государственного университета.

В 1989 году честные мощи первого епископа Воронежской епархии были возвращены Церкви и 16-17 сентября перенесены в Покровский собор Воронежа.

Постановлением исполнительного комитета администрации города Воронежа от 7 августа 1998 года № 536 Воронежскому епархиальному управлению был выделен земельный участок в Первомайском сквере по проспекту Революции, где началось строительство нового Благовещенского собора.

15 октября 1998 года закладной камень в основании нового храма освятил Святейший Патриарх Алексий II.

7 апреля 2004 года, в престольный праздник кафедрального собора ― Благовещения Пресвятой Богородицы, во временном нижнем храме была совершена первая Божественная литургия. С тех пор в храме начались регулярные богослужения.

5-6 декабря 2009 года в Воронеже состоялись торжества по случаю перенесения мощей святителя Митрофана из Покровского собора в Благовещенский собор. В Покровском соборе осталась рака с частицей мощей святителя.

В Благовещенском соборе также пребывают часть мощей святителя Тихона Задонского и мощи священномученика Петра (Зверева).

Новый собор во внешнем облике повторяет Владимирский собор Воронежа, воздвигнутый в честь 900-летия Крещения Руси. Архитектурный проект выполнен В.П. Шевелевым в традициях русско-византийского зодчества.

Собор имеет мощный стилобат, по объему частично совпадающий с криптой ― нижним храмом; колоссальный двусветный объем основного подкупольного, верхнего храма, сохраняющего крестообразный план; высокую колокольню с плоским греческим куполом и пять луковичных завершений.

В местном ряду иконостаса ― святые, наиболее почитаемые в Воронежской епархии. Собор украшен монументальным запрестольным мозаичным образом; он являет собой авторскую копию мозаик константинопольской Софии: Спаситель на престоле с предстоящими Богородицей и святым Пророком Иоанном Предтечей.

В сквере Благовещенского кафедрального собора, на главной аллее Первомайского сада, ведущей с проспекта Революции к храму, установлен памятник святителю Митрофану (автор ― скульптор И.П. Дикунов).