До середины XVIII века территория, занимаемая Воронежской губернией, в церковных делах подчинена была Рязанской и Белгородской епархиям. Сто лет спустя со времени основания города Воронежа учреждена была самостоятельная Воронежская епархия.
Большой Московский Собор 1666-1667 гг. принял решение о возведении Рязанской архиепископии в статус митрополии и создании в ее составе двух епархий — Тамбовской и Воронежской. Необходимость учреждения новой епархии в Воронеже подтвердил Московский Собор 1681-1682 гг.
По указу царя Феодора Алексеевича и по благословению Патриарха Иоакима 27 ноября 1681 года на новообразованную кафедру был избран игумен Макарьевского Унженского монастыря Митрофан, прославленный в дальнейшем в лике святых. 2 апреля 1682 года Патриарх Иоаким возглавил его хиротонию.
Первоначально в состав Воронежской епархии вошли города: Воронеж, Елец, Костёнск и Орлов (входившие ранее в состав Рязанской епархии); Урыв, Коротояк и Землянск (Белгородская епархия). После завоевания в 1696 году Азова, границы Воронежской епархии расширились в южном направлении до Азовского моря и на ее территории оказались новопостроенные города Таганрог и Павловская крепость (ныне г. Павловск Воронежской области). По личному распоряжению Петра I, в 1699 году к ней были присоединены города, ранее относившиеся к Рязанской епархии: Усмань, Демшинск, Белоколодск и сел. Мокрый Боерак. Впоследствии епархия расширялась путем присоединения территорий Белгородской епархии (в 1699 году — г. Острогожск); в 1718-1720 гг. — земли по рекам Дон и Хопёр; в 1720 году присоединена часть земель Рязанской епархии, а после 1749 года — Тамбовской и других окрестных епархий.
В 1684-1692 гг. трудами святителя Митрофана в Воронеже был воздвигнут каменный кафедральный собор в честь Благовещения Пресвятой Богородицы, построено значительное число приходских храмов.
По указу епископа Воронежского Феофилакта (Губанова) 31 мая 1745 года была учреждена Воронежская духовная семинария — старейшее учебное заведение Воронежского края. Епископ Воронежский и Елецкий Тихон (Соколов), будучи человеком образованным и радеющим о науках, за недолгое время своего управления епархией значительно укрепил и расширил деятельность семинарии. Он лично руководил духовной школой, вкладывал значительные средства в ее развитие: выписал учителей из Киева и Харькова, начал создавать библиотеку, которая впоследствии стала одной из лучших среди духовных учебных заведений России.
В 1777 году в семинарии были открыты философский, богословский и греческий классы. В конце XVIII века в Воронежской семинарии преподавал протоиерей Евфимий Болховитинов (впоследствии митрополит Евгений), начавший систематическое изучение церковной и светской истории края.
В 1831 году при ремонте Благовещенского собора были обретены мощи святителя Митрофана. Трудами архиепископа Воронежского Антония (Смирницкого) была подготовлена канонизация архипастыря, которая состоялась в 1832 году.
За время управления епархией архиепископом Антонием было построено множество новых храмов (в 1834-1846 годах — 63 храма), открыт Воронежский Митрофанов в честь Благовещения Пресвятой Богородицы монастырь, основаны Богородице-Тихонова в сел.Тюнино (вблизи Задонска) и Белогорская Воскресенская (на берегу р. Дон, вблизи Павловска) монашеские общины, ставшие позже известными обителями; восстановлен Дивногорский Успенский монастырь.
В 1846 году, при переустройстве храма в Задонском монастыре были обретены нетленные мощи свт. Тихона (Соколова), епископа Воронежского. Архиепископ Антоний свидетельствовал перед Святейшим Синодом о всенародном благоговейном почитании святителя, о множестве чудесных знамений по его молитвам и своими трудами и личным участием подготовил совершившееся вскоре после его кончины прославление епископа Тихона в лике святых.
С 1841 году в управлении епархией правящим архиереям оказывали помощь викарные епископы, имевшие титул «епископ Острогожский».
В 1909 году православное население епархии достигало 2.786.780 человек; храмов действовало 1 096, из них соборных — 14, монастырских — 46, приходских — 863, приписных — 29, при казенных и богоугодных заведениях — 28 и кладбищенских — 14, а также 5 молитвенных домов и 22 часовни.
Период советской власти ознаменован разрушительным вмешательством государства в церковную жизнь — только в 1919 и 1920 гг. в епархии было закрыто более 150 церквей. В последующие годы почти все храмы на территории епархии были закрыты, многие уничтожены. Большинство священнослужителей и монашествующих были репрессированы. К настоящему времени более 50 клириков епархии и монашествующих прославлены в лике святых мучеников и исповедников.
В августе 1918 года советская власть закрыла семинарию, реквизировала все ее имущество, уничтожила богатейшую библиотеку. Духовенство, преподаватели и воспитанники расформированной семинарии были подвергнуты преследованиям и репрессиям. Последним ректором семинарии был архимандрит Серафим (Соболев), впоследствии в архиерейском сане возглавивший учрежденную для русских эмигрантов в Болгарии епархию с титулом «епископ Богучарский» (по названию города в Воронежской области). В 1934 году владыка Серафим возведен в сан архиепископа. Скончался 26 февраля 1950 года в Софии, похоронен в крипте русской церкви свт. Николая Чудотворца. Еще при жизни считался старцем и прозорливцем; после кончины, по молитвам к нему, стали совершаться многочисленные чудеса.
С 1936 года в Воронежской епархии не было правящего архиерея. Если в середине 30-х гг. в епархии действовали около 200 приходов, то к 1 января 1939 года — 16 храмов (три из них — в Воронеже), в июне 1941 года всего два храма (в сел. Терновом Острогожского района и в сел. Лесное Уколово (ныне в Белгородской области). За отсутствием архиерея приходы подчинялись непосредственно Патриаршему Местоблюстителю митрополиту Сергию.
В первой половине 1943 года, после полного освобождения Воронежской области от фашистских захватчиков, началось восстановление канонического церковного устройства: под началом временно управлявшего епархией епископа Курского и Белгородского Питирима (Свиридова) в некоторых приходах возобновляются богослужения. Март 1944 года можно считать временем начала возрождения Воронежской епархии, куда прибыл правящий архиерей Иона (Орлов). Кафедра епископа была размещена при Никольском храме, который временно стал кафедральным собором епархии.
В послевоенный период церковная жизнь в некоторой степени была восстановлена. Ревностно потрудился на благо Церкви в это время митрополит Иосиф (Орехов), управлявший епархией в 1945-1961 гг.
В 1964 году, по личной инициативе сотрудников городского краеведческого музея, епископу Воронежскому Владимиру (Котлярову) были неофициально переданы мощи святителя Митрофана. Втайне от духовенства и народа они почивали в архиерейском домовом храме до дня их торжественного перенесения в Покровский кафедральный собор в 1989 году.
В середине 1980-х гг. началось восстановление приходской и монастырской жизни. 4 ноября 1990 года была совершена первая после возрождения обители Божественная литургия в Акатовом монастыре, в июне 1994 года — в Толшевском Преображенском женском монастыре; в 1997 году возобновилась иноческая жизнь в Дивногорском Успенском мужском монастыре, в 1998 году — в Костомаровском в честь Нерукотворного образа Спасителя женском монастыре; 12 сентября 2004 года, в день престольного праздника пещерного храма (единственного из сохранившихся в обители), совершена первая Литургия в Воскресенском Белогорском мужском монастыре.
На территории Акатова монастыря были перезахоронены с городских кладбищ останки Воронежских архипастырей: сщмч. Тихона (Никанорова), митрополита Пахомия (Шпаковского), митрополита Владимира (Шимкович), архиепископов Анастасия (Добрадина) и Серафима (Аретинского), епископов Арсения (Москвина) и Вениамина (Смирнова).
В 1990 году был освящен памятный знак на месте массовых расстрелов репрессированных в пос. Дубовка под Воронежем. Позже подобные памятные знаки и поклонные кресты были установлены и в других населенных пунктах епархии.
В июле 1993 года постановлением Священного Синода Русской Православной Церкви было открыто Воронежское епархиальное духовное училище при храме Успения Пресвятой Богородицы (левый берег города). В августе 1994 году открыто и регентское отделение при училище для подготовки руководителей церковных хоров.
Постановлением Священного Синода 17 июля 1997 года училище было преобразовано в Воронежскую духовную семинарию. 4 марта 2000 года семинария переименована в Воронежскую православную духовную семинарию, в январе 2003 года — получила статус высшего профессионального учебного заведения.
На переданном в распоряжение правящего архиерея земельном участке был построен Свято-Серафимовский мужской монастырь; 1 августа 1998 года был освящен первый монастырский храм.
В ноябре 1998 года состоялся первый в истории Воронежской епархии визит Предстоятеля Русской Православной Церкви Святейшего Патриарха Московского и всея Руси Алексия II. Святейший Владыка освятил закладной камень в основание строящегося Благовещенского собора (в память о трех разрушенных в XX веке соборах Воронежа — Благовещенском в Митрофановом монастыре, Троице-Смоленском и Князь-Владимирском), посетил Акатов женский монастырь, Воронежскую духовную семинарию, Успенский Адмиралтейский и Казанский храмы Воронежа.
В 2002 году Указом Святейшего Патриарха было установлено празднование Собора Воронежских святых (4/17 сентября).
В 2003 году в лике местночтимых святых был прославлен архиепископ Антоний (Смирницкий). Деяние о прославлении святителя Антония в лике общецерковных святых было совершено на Архиерейском Соборе Русской Православной Церкви в 2008 году.
В мае 2003 года определением Священного Синода Липецкая область была выведена из состава Воронежской епархии; правящему архиерею определено иметь титул «Воронежский и Борисоглебский».
За период 2003-2011 гг. число действующих приходов на территории епархии увеличилось почти вдвое. Только в 2010 году было образовано 56 приходов, в состав действующих введен 61 храм, число штатных клириков увеличилось на 22 священнослужителя.
В декабре 2009 года начались регулярные богослужения во вновь созданном Благовещенском кафедральном соборе, а 6 декабря 2009 года в него были перенесены мощи святителя Митрофана, первого епископа Воронежского, часть мощей святителя Тихона епископа Воронежского, Задонского чудотворца и мощи священномученика архиепископа Петра (Зверева), переданные Воронежской епархии из Соловецкой обители в 2009 году.
Изменения названия:
- Воронежская — 1682-1696 гг.
- Воронежская и Азовская — 1696-1700 гг.
- Воронежская — 1700-1705 гг.
- Воронежская и Елецкая — 1705-1788 гг.
- Воронежская — июль 1788 г. – 19/30 мая 1795 г.
- Воронежская и Черкасская — 19/30 мая 1795 г. – 5/16 апреля 1829 г.
- Воронежская и Задонская — 5/16 апреля 1829 г. – 1945 г.
- Воронежская и Острогожская — 1945-1954 гг.
- Воронежская и Липецкая — 1954-2003 гг.
- Воронежская и Борисоглебская — с 7 мая 2003 г.